Новини

Подгответе се да станете лекар, изградете знанията си, ръководете здравна организация и развийте кариерата си с информацията и услугите на NEJM Group.
Спекулира се, че при условия на високо предаване, контролът на маларията в ранна детска възраст (<5 години) може да забави придобиването на функционален имунитет и да измести детската смъртност от по-млади към по-големи.
Използвахме данни от 22-годишно проспективно кохортно проучване в селските райони на Южна Танзания, за да оценим връзката между ранното използване на третирани мрежи и оцеляването до зряла възраст. Всички деца, родени в района на изследване между 1 януари 1998 г. и 30 август 2000 г., бяха поканени да участват в надлъжното проучване от 1998 до 2003 г. Резултатите за оцеляване на възрастни бяха потвърдени през 2019 г. чрез обхват на общността и обаждания по мобилен телефон. Използвахме модели на пропорционални опасности на Кокс, за да оценим връзката между употребата на третирани мрежи в ранна детска възраст и оцеляването в зряла възраст, коригирани за потенциални объркващи фактори.
Бяха записани общо 6706 деца. През 2019 г. проверихме информацията за жизнения статус на 5983 участници (89%). Според доклади от ранни посещения в общността около една четвърт от децата никога не са спали под третирана мрежа, половината са спали под третирана мрежа в даден момент, а останалата четвърт винаги спеше под обработена мрежа.Сън под лечениемрежи против комариОтчетеното съотношение на риск за смърт е 0,57 (95% доверителен интервал [CI], 0,45 до 0,72). по-малко от половината посещения. Съответното съотношение на риск между 5-годишна възраст и зряла възраст е 0,93 (95% CI, 0,58 до 1,49).
В това дългосрочно проучване на ранен контрол на маларията в условия на високо предаване, ползите за оцеляване от ранното използване на третирани мрежи се запазват и в зряла възраст. (Финансирано от Eckenstein-Geigy Professorship и други.)
Маларията остава водещата причина за заболяване и смърт в световен мащаб.1 От 409 000 смъртни случая от малария през 2019 г. повече от 90% са в Субсахарска Африка, а две трети от смъртните случаи са на деца под петгодишна възраст.1 Инсектицид- третираните мрежи са гръбнакът на контрола на маларията от Декларацията от Абуджа от 2000 г. 2. Серия от клъстерни рандомизирани проучвания, проведени през 90-те години на миналия век, показаха, че третираните мрежи имат значителна полза за оцеляването на деца под 5-годишна възраст.3 Главно поради големите мащабно разпределение, 2019 г.1 46% от рисковите от малария популации в Субсахарска Африка спят в третирани мрежи против комари
Тъй като през 90-те години на миналия век се появиха доказателства за ползата от оцеляването на третираните мрежи за малки деца, се предполага, че дългосрочните ефекти на третираните мрежи върху оцеляването в условия на високо предаване ще бъдат по-ниски от краткосрочните ефекти и дори може да бъдат отрицателен, поради нетната печалба от придобиването на функционален имунитет.свързани закъснения.4-9 Въпреки това, публикуваните доказателства по този въпрос са ограничени до три проучвания от Буркина Фасо, Гана,11 с проследяване от не повече от 7,5 години и Кения.12 Нито една от тези публикации не показва доказателства за промяна на детето смъртност от млада до напреднала възраст в резултат на контрол на маларията в ранна детска възраст. Тук докладваме данни от 22-годишно проспективно кохортно проучване в селските райони на Южна Танзания, за да оценим връзката между ранното използване на третирани мрежи против комари в ранна детска възраст и оцеляването в зряла възраст.
В това проспективно кохортно проучване ние проследихме деца от ранна детска възраст до зряла възраст. Проучването беше одобрено от съответните съвети за етичен преглед в Танзания, Швейцария и Обединеното кралство. Родителите или настойниците на малки деца дадоха устно съгласие за данните, събрани между 1998 и 2003 г. .През 2019 г. получихме писмено съгласие от участниците, интервюирани лично, и устно съгласие от участници, интервюирани по телефона. Първият и последният автор гарантират за пълнотата и точността на данните.
Това проучване е проведено в сайта за здравно и демографско наблюдение в Ифакара (HDSS) в регионите Киломберо и Уланга в Танзания.13 Районът на изследване първоначално се състои от 18 села, които по-късно са разделени на 25 (Фиг. S1 в Допълнителното приложение, достъпен с пълния текст на тази статия на NEJM.org). Всички деца, родени от жители на HDSS между 1 януари 1998 г. и 30 август 2000 г., участваха в надлъжното кохортно проучване по време на домашни посещения на всеки 4 месеца между май 1998 г. и април 2003 г. От 1998 г. до 2003 г. участниците получаваха HDSS посещения на всеки 4 месеца (фиг. S2). От 2004 до 2015 г. статусът на оцеляване на участниците, за които е известно, че живеят в района, беше записан при рутинни HDSS посещения. През 2019 г. проведохме последващи проучвания чрез общуване с общността и мобилни телефони, проверявайки статуса на оцеляване на всички участници, независимо от мястото на пребиваване и HDSS записите. Проучването разчита на информация за семейството, предоставена при записване. Създадохме списък за търсене за всяко HDSS село, показващ собствените и фамилните имена на всички бивши членове на семейството на всеки участник, заедно с датата на раждане и лидера на общността, отговорен за семейството по време на регистрацията. На срещи с лидерите на местната общност списъкът беше прегледан и други членове на общността бяха идентифицирани, за да помогнат за проследяването.
С подкрепата на Швейцарската агенция за развитие и сътрудничество и правителството на Обединена република Танзания през 1995 г. в изследваната област беше създадена програма за провеждане на изследвания върху третирани мрежи против комари.14 През 1997 г. програма за социален маркетинг, насочена към разпространение, популяризиране на и възстановяване на част от разходите за мрежи, въведено лечение с мрежи.15 Едно вложено проучване случай-контрола показа, че третираните мрежи са свързани с 27% увеличение на преживяемостта при деца на възраст от 1 месец до 4 години (95% доверителен интервал [CI], 3 до 45).15
Първичният резултат беше оцеляването, потвърдено по време на домашни посещения. За починалите участници възрастта и годината на смъртта бяха получени от родителите или други членове на семейството. Основната променлива на експозицията беше използването на мрежи против комари между раждането и 5-годишна възраст („нетна употреба в ранните години”). Анализирахме наличността на мрежата на ниво индивидуална употреба и общност. За лична употреба на мрежи против комари, по време на всяко домашно посещение между 1998 г. и 2003 г., майката на детето или лицето, което се грижи за детето, беше попитано дали майката или лицето, което се грижи за детето, са спали под мрежата предишната нощ и ако е така, ако и кога мрежата е била инсектицид- Боравене или измиване. Ние обобщихме излагането на всяко дете в ранна година на третирани мрежи като процент от посещенията, при които се съобщава, че децата спят под третирани мрежи .За собственост на мрежа за лечение на ниво село, ние комбинирахме всички записи на домакинствата, събрани от 1998 до 2003 г., за да изчислим дела на домакинствата във всяко село, които притежават поне една мрежа за лечение по години.
Данните за маларийната паразитемия бяха събрани през 2000 г. като част от цялостна програма за наблюдение на антималарийната комбинирана терапия. На 16 май, в представителна извадка от HDSS семейства, паразитемията беше измерена с дебелослойна микроскопия във всички членове на семейството на 6 месеца или повече до юли 2000 г. , 2001, 2002, 2004, 2005 година и 2006.16
За да увеличим максимално качеството на данните и пълнотата на проследяването през 2019 г., ние наехме и обучихме екип от опитни интервюиращи, които вече имаха обширни местни познания. За някои семейства не беше налична информация за образованието на болногледачите, семейния доход и времето до медицинското заведение. Множествено импутиране с помощта на верижни уравнения беше използвано за отчитане на липсващите ковариантни данни в нашия първичен резултат. Всички променливи, изброени в таблица 1, бяха използвани като предиктори за тези импутации. Беше проведено допълнително пълно казус, за да се гарантира, че резултатите не са чувствителни към импутирането избран метод.
Първоначалните описателни статистически данни включват средни последващи посещения и смъртност по пол, година на раждане, образование на болногледачите и категория на доходите на домакинството. Смъртността се оценява като смъртни случаи на 1000 човеко-години.
Предоставяме данни за това как покритието на мрежата се е променило с течение на времето. За да илюстрираме връзката между собствеността на домакинствата на ниво село върху третирани мрежи за легло и местното предаване на малария, ние създадохме диаграма на разсейване на покритието на ниво село с мрежи за третирани легла и разпространението на паразитни заболявания на ниво село през 2000г.
За да оценим връзката между използването на мрежата и дългосрочното оцеляване, ние първо изчислихме некоригирани стандартни криви на преживяемост на Каплан-Майер, сравнявайки деца, които съобщават, че са спали под третираната мрежа по време на най-малко 50% от ранните посещения, с тези резултати за оцеляване. Съобщава се, че децата са спали под третирана мрежа мрежи за комари при по-малко от 50% от ранните посещения. Границата от 50% беше избрана, за да съответства на простата дефиниция „по-голямата част от времето“. За да гарантираме, че резултатите не са засегнати от това произволно съкращаване, ние също оценихме некоригирания стандарт на Каплан-Майер криви на оцеляване, сравняващи деца, които винаги са съобщавали, че спят под третираната мрежа, с тези, които никога не са съобщавали, че са спят под третираната мрежа. Резултати за оцеляване на деца под мрежата.Изчислихме некоригирани криви на Каплан-Майер за тези контрасти след целия период (0 до 20 години) и ранно детство (5 до 20 години). Всички анализи на оцеляването бяха ограничени до времето между първото интервю и последното интервю, което доведе до ляво съкращаване и дясно цензуриране.
Използвахме моделите на пропорционалните опасности на Кокс, за да оценим три основни контраста от интерес, зависещи от наблюдавани объркващи фактори - първо, връзката между оцеляването и процента на посещенията, при които се съобщава, че децата са спали под третирани мрежи;второ, разлики в оцеляването между деца, които са използвали третирани мрежи при повече от половината от посещенията си и тези, които са използвали третирани мрежи при по-малко от половината от посещенията си;трето, разликите в оцеляването между децата винаги са съобщавали, че са спят при ранните си посещения Под третирани мрежи против комари, децата никога не са съобщавали, че са спят под третирани мрежи по време на тези посещения. За първата асоциация процентът на посещенията се анализира като линеен член. Мартингейл остатъчен анализ беше извършено, за да се потвърди адекватността на това предположение за линейност. Остатъчният анализ на Шьонфелд17 беше използван за тестване на предположението за пропорционални опасности. За да се отчете объркването, всички многовариантни оценки за първите три сравнения бяха коригирани за категорията на доходите на домакинството, времето до най-близкото медицинско заведение, болногледачите образователна категория, пол на детето и възраст на детето.родено.Всички многовариантни модели също включват 25 специфични за селото прихващания, което ни позволи да изключим систематичните разлики в ненаблюдавани фактори на ниво село като потенциални объркващи фактори.За да гарантираме устойчивостта на представените резултати по отношение към избрания емпиричен модел, ние също оценихме два двоични контраста, използвайки ядра, дебеломер и алгоритми за точно съвпадение.
Като се има предвид, че ранното използване на третирани мрежи може да се обясни с ненаблюдавани характеристики на домакинството или лицата, които се грижат за тях, като здравни познания или способност на индивида за достъп до медицински услуги, ние също оценихме модел на ниво село като четвърти контраст. За това сравнение използвахме село- средно ниво на собственост на домакинствата върху третирани мрежи (вход като линеен термин) през първите 3 години, в които децата са наблюдавани като наша основна променлива на експозиция. Експозицията на ниво село има предимството, че е по-малко зависима от ковариатите на ниво индивид или домакинство и трябва следователно да бъдат по-малко засегнати от объркване. Концептуално увеличаването на покритието на ниво село трябва да има по-голям защитен ефект от увеличаването на индивидуалното покритие поради по-големите ефекти върху популациите от комари и предаването на малария.18
За да се отчете нетното третиране на ниво село, както и по-общо корелациите на ниво село, стандартните грешки бяха изчислени с помощта на стабилния клъстерен оценител на дисперсията на Huber. Резултатите се отчитат като точкови оценки с 95% доверителни интервали. Ширините на доверителните интервали не са коригирани за множественост, така че интервалите не трябва да се използват за извеждане на установени асоциации. Нашият първичен анализ не беше предварително определен;следователно не са докладвани P-стойности. Статистическият анализ е извършен с помощта на софтуера Stata SE (StataCorp) версия 16.0.19
От май 1998 г. до април 2003 г. общо 6706 участници, родени между 1 януари 1998 г. и 30 август 2000 г., бяха включени в кохортата (Фигура 1). Възрастта на записване варира от 3 до 47 месеца, със средна стойност от 12 месеца. През май 1998 г. и април 2003 г. 424 участници починаха. През 2019 г. проверихме жизнения статус на 5983 участници (89% от записаните). Общо 180 участници починаха между май 2003 г. и декември 2019 г., което доведе до обща обща смъртност от 6,3 смъртни случая на 1000 човеко-години.
Както е показано в таблица 1, извадката е балансирана по пол;средно децата са били записвани точно преди да навършат една година и са били проследявани в продължение на 16 години. Повечето лица, които се грижат за тях, са завършили основно образование и повечето домакинства имат достъп до чешмяна или кладенческа вода. Таблица S1 предоставя повече информация относно представителността на извадката от проучването. наблюдаваният брой смъртни случаи на 1000 човеко-години е бил най-нисък сред децата с високообразовани обгрижващи лица (4,4 на 1000 човеко-години) и най-висок сред децата, които са били на повече от 3 часа път от медицинско заведение (9,2 на 1000 човеко-години) и сред домакинства без информация за образование (8,4 на 1000 човеко-години) или доход (19,5 на 1000 човеко-години).
Таблица 2 обобщава основните променливи на експозиция. Съобщава се, че около една четвърт от участниците в проучването никога не са спали под третирана мрежа, друга четвърт съобщава, че са спят под третирана мрежа при всяко ранно посещение, а останалата половина са спали под някои, но не всички Съобщава се, че спят под третирана мрежа мрежи против комари по време на посещението. Делът на децата, които винаги са спали под третирани мрежи против комари, се е увеличил от 21% от децата, родени през 1998 г., на 31% от децата, родени през 2000 г.
Таблица S2 предоставя повече подробности за общите тенденции в използването на мрежата от 1998 г. до 2003 г. Въпреки че беше съобщено, че 34% от децата са спали под обработени мрежи против комари предната нощ през 1998 г., до 2003 г. този брой се е увеличил до 77%. Фигура S3 показва нетна честота на употреба, третирана в ранна възраст. Фигура S4 показва високата променливост на собствеността, като по-малко от 25% от домакинствата са третирали мрежи в село Ирагуа през 1998 г., докато в селата Игота, Кивукони и Лупиро повече от 50% от домакинствата са имали третирани мрежи през същата година.
Показани са некоригирани криви на оцеляване на Каплан-Майер. Панели A и C сравняват (некоригираните) траектории на оцеляване на деца, които съобщават, че са използвали третирани мрежи за поне половината от броя на посещенията с тези, които са използвали по-рядко. Панели B и D сравняват деца, които никога съобщават, че спят под третирани мрежи (23% от извадката) с тези, които винаги съобщават, че спят под третирани мрежи (25% от извадката).коригирана) следа. Вмъкването показва същите данни върху уголемена ос y.
Фигура 2 Сравнение на траекториите на оцеляване на участниците до зряла възраст въз основа на ранно използване на третирани мрежи, включително оценки на оцеляването за целия период (Фигури 2A и 2B) и криви на оцеляване, обусловени от оцеляване до 5-годишна възраст (Фигури 2C и 2D).A общо 604 смъртни случая са регистрирани през периода на изследването;485 (80%) са настъпили през първите 5 години от живота. Рискът от смъртност достига своя връх през първата година от живота, намалява бързо до 5-годишна възраст, след което остава сравнително нисък, но се повишава леко на около 15-годишна възраст (фиг. S6). един процент от участниците, които постоянно са използвали третирани мрежи, са оцелели до зряла възраст;това беше и случаят само за 80% от децата, които не са използвали третирани мрежи в началото (Таблица 2 и Фигура 2B). Разпространението на паразити през 2000 г. беше силно отрицателно свързано с третирани мрежи за легла, притежавани от домакинства на деца под 5 години (коефициент на корелация , ~0.63) и деца на 5 или повече години (коефициент на корелация, ~0.51) (Фиг. S5).).
Всяко увеличение с 10 процентни пункта в ранното използване на третираните мрежи се свързва с 10% по-нисък риск от смърт (коефициент на риск, 0,90; 95% CI, 0,86 до 0,93), при условие че пълният набор от лица, които се грижат за тях, и ковариатите на домакинството са също като фиксираните ефекти на селото (Таблица 3). Децата, които са използвали третирани мрежи при по-ранни посещения, са имали 43% по-нисък риск от смърт в сравнение с децата, които са използвали третирани мрежи при по-малко от половината от посещенията си (коефициент на риск, 0,57; 95% CI, 0,45 до 0,72). По същия начин децата, които винаги са спали под обработени мрежи, са имали 46% по-нисък риск от смърт, отколкото децата, които никога не са спали под мрежи (коефициент на риск, 0,54; 95% CI, 0,39 до 0,74). На ниво село, a Увеличението с 10 процентни пункта в притежаването на третирана мрежа за легло е свързано с 9% по-нисък риск от смърт (коефициент на риск, 0,91; 95% CI, 0,82 до 1,01).
Съобщава се, че използването на третирани мрежи по време на поне половината от посещенията в ранна възраст е свързано с коефициент на риск от 0,93 (95% CI, 0,58 до 1,49) за смърт от 5-годишна възраст до зряла възраст (Таблица 3). период от 1998 г. до 2003 г., когато коригирахме възрастта, образованието на болногледачите, доходите и богатството на домакинството, годината на раждане и селото на раждане (Таблица S3).
Таблица S4 показва резултати от сурогатна склонност и точно съвпадащи оценки за нашите две бинарни променливи на експозиция и резултатите са почти идентични с тези в таблица 3. Таблица S5 показва разликите в преживяемостта, стратифицирани по брой ранни посещения. Въпреки относително малкото наблюдения за най-малко четири ранни посещения, изчисленият защитен ефект изглежда по-голям при деца с повече посещения, отколкото при деца с по-малко посещения. Таблица S6 показва резултатите от пълния анализ на случая;тези резултати са почти идентични с тези от нашия основен анализ, с малко по-висока точност за оценките на ниво село.
Въпреки че има сериозни доказателства, че третираните мрежи могат да подобрят преживяемостта при деца под 5-годишна възраст, проучванията за дългосрочните ефекти остават оскъдни, особено в райони с висока степен на предаване.20 Нашите резултати показват, че децата имат значителни дългосрочни ползи от употребата третирани мрежи. Тези резултати са стабилни в широки емпирични норми и предполагат, че опасенията за повишена смъртност в по-късна детска или юношеска възраст, което теоретично може да се дължи на забавено функционално имунно развитие, са неоснователни. Въпреки че нашето проучване не измерва директно имунната функция, то може може да се твърди, че оцеляването до зряла възраст в ендемични за малария райони само по себе си е отражение на функционалния имунитет.
Силните страни на нашето проучване включват размера на извадката, която включва повече от 6500 деца;времето за проследяване, което е средно 16 години;неочаквано ниската степен на загуба до проследяване (11 %);и последователността на резултатите в анализите. Високият процент на проследяване може да се дължи на необичайна комбинация от фактори, като широкото използване на мобилни телефони, сплотеността на селската общност в района на изследване и дълбоката и положителна социална развити връзки между изследователи и местни хора. Общност чрез HDSS.
Има определени ограничения на нашето проучване, включително липсата на индивидуално проследяване от 2003 до 2019 г.;няма информация за деца, починали преди първото проучвателно посещение, което означава, че нивата на кохортна преживяемост не са напълно представителни за всички раждания през същия период;и анализ на наблюденията. Дори ако нашият модел съдържа голям брой ковариати, не може да се изключи остатъчно объркване. Като се имат предвид тези ограничения, ние предполагаме, че са необходими допълнителни изследвания върху въздействието на дългосрочното продължително използване на мрежи за легло и значението за общественото здраве на необработени мрежи за легла, особено предвид настоящите опасения относно резистентността към инсектициди.
Това дългосрочно проучване за оцеляване, свързано с контрола на маларията в ранна детска възраст, показва, че при умерено покритие в общността ползите за оцеляване от третираните с инсектициди мрежи за легло са значителни и продължават в зряла възраст.
Събиране на данни по време на последващите действия през 2019 г. от проф. Eckenstein-Geigy и подкрепа от 1997 до 2003 г. от Швейцарската агенция за развитие и сътрудничество и Швейцарската национална научна фондация.
Формулярът за разкриване, предоставен от авторите, е достъпен с пълния текст на тази статия на NEJM.org.
Изявлението за споделяне на данни, предоставено от авторите, е достъпно с пълния текст на тази статия на NEJM.org.
От Швейцарския институт за тропическо и обществено здраве и Базелския университет, Базел, Швейцария (GF, CL);Здравен институт Ifakara, Дар ес Салам, Танзания (SM, SA, RK, HM, FO);Колумбийски университет, Училище за обществено здраве в Ню Йорк Мейлман (SPK);и Лондонското училище по хигиена и тропическа медицина (JS).
С д-р Финк можете да се свържете на [имейл защитен] или в Швейцарския институт за тропическо и обществено здраве (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Швейцария).
1. Световен доклад за маларията 2020 г.: 20 години глобален прогрес и предизвикателства. Женева: Световна здравна организация, 2020 г.
2. Световна здравна организация. Декларацията и планът за действие от Абуджа: Извадки от срещата на върха за връщане назад на маларията в Африка. 25 април 2000 г. (https://apps.who.int/iris/handle/10665/67816).
3. Pryce J, Richardson M, Lengeler C. Третирани с инсектициди мрежи против комари за предотвратяване на малария. Cochrane Database System Rev 2018; 11: CD000363-CD000363.
4. Snow RW, Omumbo JA, Lowe B, et al. Асоциация между честотата на тежка малария при деца и нивото на предаване на Plasmodium falciparum в Африка. Lancet 1997; 349: 1650-1654.
5. Експерименти от Molineaux L. Nature: Какви са последиците за превенцията на маларията? Lancet 1997; 349: 1636-1637.
6. D’Alessandro U. Тежест на маларията и ниво на предаване на Plasmodium falciparum.Lancet 1997;350:362-362.
8. Snow RW, Marsh K. Клинична маларийна епидемиология при африкански деца. Bull Pasteur Institut 1998; 96: 15-23.
9. Smith TA, Leuenberger R, Lengeler C. Детска смъртност и интензивност на предаване на малария в Африка. Trend Parasite 2001; 17: 145-149.
10. Diallo DA, Cousens SN, Cuzin-Ouattara N, Nebié I, Ilboudo-Sanogo E, Esposito F. Обработените с инсектициди завеси предпазват детската смъртност в западноафриканското население до 6 години. Bull World Health Organ 2004;82:85 -91.
11. Binka FN, Hodgson A, Adjuik M, Smith T. Смъртност в седем и половина годишно последващо изпитване на третирани с инсектициди мрежи против комари в Гана. Trans R Soc Trop Med Hyg 2002;96:597 -599.
12. Eisele TP, Lindblade KA, Wannemuehler KA, et al. Ефекти от продължителната употреба на третирани с инсектициди мрежи за легла върху общата смъртност при деца в райони на западна Кения, където маларията е силно разпространена вечно. Am J Trop Med Hyg 2005;73 : 149-156.
13. Geubbels E, Amri S, Levira F, Schellenberg J, Masanja H, Nathan R. Introduction to the Health and Population Surveillance System: Ifakara Rural and Urban Health and Population Surveillance System (Ifakara HDSS).Int J Epidemiol 2015;44: 848-861.
14. Schellenberg JR, Abdulla S, Minja H и др. KINET: Програма за социален маркетинг за мрежата за контрол на маларията в Танзания, оценяваща здравето на децата и дългосрочното оцеляване. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 225-231.